세포의 생존을 조절하는 단백질의

구조·메커니즘 최초 규명

(왼쪽부터) GIST 엄수현 교수, 박경령 박사과정생, 권민성 박사

□ 우리 몸을 유지하는 세포는 약 40조 개, 이 가운데 세포의 모양을 유지하거나 이동, 세포 분열 등 세포생존 조절에 관여하는 단백질(EFhd2*)의 구조와 작용 메커니즘이 밝혀졌다. 

  * EFhd2 : 세포이동 및 분열에 필수 요소인 세포골격단백질 (액틴) 에 결합하는 단백질로써, EFhd2의 액틴결합부위에는 칼슘결합에 필수적인 EF-hand 도메인이 포함되어 있음. 

□ 한국연구재단(이사장 조무제)은 “엄수현 교수 연구팀(광주과학기술원)이  신규 세포 골격 조절 단백질*인 EFhd2의 고해상도 3차원 구조를 밝혀내고,  작용 메커니즘을 최초로 규명했다”고 밝혔다. 

  *신규 세포 골격 조절 단백질 : 세포골격과 상호작용하는 단백질. 세포 모양 유지와 이동, 세포분열 등 세포생존에 필수적인 현상을 조절함. 

□ EFhd2는 세포 가장자리 운동성 돌기 부분에 집중적으로 발현된다. EFhd2가 과발현 되면 세포 이동속도가 증가하며, 이로 인해 암세포 전이에 영향을 미친다. 알츠하이머 환자의 경우 뇌세포에 있는 타우* 변이체와 함께 응집되어 병인으로 작용한다. 현재까지 EFhd2 단백질의 3차원 구조와 작용 메커니즘은 밝혀지지 않았다. 

  *타우: 세포내 미세소관의 안정화기능을 하는 단백질로 이상 알츠하이머병 유발

(그림 1) 인간 EFhd2의 야생형과 변이체의 구조적 역동성 비교. 인간 EFhd2 액틴결합부위의 3차원 구조. 야생형 EFhd2의 액틴결합부위에는 2개의 칼슘이 결합하는데, 1개의 칼슘이라도 결합하지 않으면 (변이체1, 변이체2) 구조적 동역학이 증가하게 된다. 칼슘결합여부에 따른 구조적 동역학의 변화는 EFhd2의 액틴다발형성기능에 직접적인 영향을 미친다.

□ 연구팀은 X-선 결정학 기법*을 이용해 우리 몸의 EFhd2에 칼슘이 결합된 구조와 결합하지 않은 3차원 구조를 밝혀냈다. EFhd2의 액틴*결합부위에는 칼슘결합에 필수적인 EF-hand* 도메인이 포함되어 있다. 여기에 칼슘이 결합하면 액틴* 결합 부위의 구조가 안정화되어 액틴다발 형성유도 기능이 가능해졌다. 반면 EF-hand 도메인에 칼슘이 결합하지 않으면 액틴 결합 부위가 역동적인 구조로 변화되는 것을 확인하였다. 이러한 구조적 변화가 칼슘을 결합하지 않은 EFhd2의 액틴다발 형성 기능감소의 원인임을 밝혔다. 이는 EFhd2에 의한 세포골격 조절기능이 칼슘결합여부에 따라 발생하는 구조적 역동성 변화에 기인한다는 것을 의미한다.

  * EF-hand: 2개의 알파나선이 하나의 고리로 이어진 형태. 주로 칼슘결합단백질에 나타나는 기본구조

  * X-선 결정학 기법: 생체고분자의 결정으로 X-선 회절패턴을 얻고 전자밀도 지도를 얻어 원자수준의 고해상도 3차원 구조를 해석하는 방법 

  *액틴 : 세포골격 유지에 필요한 섬유질 단백질로 중합체인 액틴필라멘트를 만들고 여러 가닥이 모여 액틴다발을 형성함. 

□ 엄수현 교수는 ”이번 연구 성과는 세포 생존 조절에 관여하는 EFhd2의 칼슘 결합 여부에 따른 액틴다발형성 조절 메커니즘을 처음으로 밝힌 것이다. 암세포 전이 저해를 목적으로 하는 항암제 개발, 알츠하이머병, 치매 등 다양한 신경퇴행성 질환* 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다.  

  * 신경 퇴행성 질환 : 신경계의 특정 부분에서 일어나는 점진적인 신경 세포의 사멸로 인한 질병을 통칭한 개념

(그림 2) 인간 EFhd2의 액틴다발형성 메커니즘 모식도. EFhd2는 칼슘이 결합된 2량체* 상태로 액틴다발을 형성한다. 칼슘이 결합하지 않으면, 2량체 상태에서 2개의 액틴결합부위의 구조적 동역학에 직접적인 영향을 미치게 되고, 액틴 다발 형성기능이 감소하게 된다. (* 2량체: 분자 두 개가 모여 활성을 나타내는 형태. EFhd2는 2량체가 기본단위로써 액틴다발형성 기능이 활성화됨)

□ 이 연구성과는 미래창조과학부․한국연구재단의 기초연구사업(개인연구), 바이오의료기술개발사업, 방사선기술개발사업의 지원으로 수행되었다. 국제적인 학술지 네이처(Nature) 자매지인 사이언티픽 리포츠(Scientific Reports)에 12월 15일자에 게재되었다.     <끝>

한국연구재단