천연물질 플라보노이드에서

항생제 개발 실마리 규명

 

- 항생제나 항바이러스제의 내성 극복할 플라보노이드와

병원균 단백질의 상호작용에 대한 3차원 구조 규명

 

 

         

 

 

□ 국내 연구진이 오동나무에서 추출한 천연 플라보노이드*가 조류독감 등의 원인이 되는 단백질인 뉴라미니데이즈**에 결합된 3차원 구조를 밝혀냈다.

 

  o 신약개발에 필수적인 원자 수준의 복합체 3차원 구조를 밝힘으로써 플라보노이드와 병원균 단백질의 상호작용을 규명, 천연물 유래 항균·항바이러스제 개발 연구에 기여할 것으로 기대된다.

 

  * 플라보노이드(Flavonoid) : 식물에 다량 존재하며 항산화제 기능을 하는 천연색소
  ** 뉴라미니데이즈(Neuraminidase) : 조류독감, 복막염 등을 유발하는 각종 바이러스와 병원성 박테리아의 감염과 증식에 필수적인 숙주세포인식 단백질로 항균제 및 항바이러스제 개발의 표적효소

 

  o 광주과학기술원 엄수현 교수와 경상대 박기훈 교수(공동 교신저자)가 주도하고 광주과학기술원 이영진, 윤형섭 박사과정 학생과 한국생명공학연구원 류영배 박사(공동 제1저자)가 수행한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 중견연구자지원사업(핵심)과 광주과학기술원 노벨 스타이츠 구조생물연구센터사업 등의 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 결정구조 분야 국제학술지 악타 크리스탈로그래피카 섹션D(Acta Crystallographica Section D) 5월호에 게재되었다. (논문명: Structural basis of sialidase in complex with geranylated flavonoids as potent natural inhibitors)

 

 

 

 

그림 1. 플라보노이드 화학구조 및 뉴라미니데이즈 저해농도(IC50)

 

(A) 오동나무에서 추출된 플라보노이드 화합물 기본 골격화학구조
(B) 오동나무에서 추출된 다양한 플라보노이드들의 항 뉴라미니데이즈 활성도: 오른쪽에 기재된 수치는 뉴라미니데이즈 저해농도를 나타내는 것으로 표의 가장 아래에 있는 화합물 디플라콘(Diplacone)이 가장 높은 저해제 활성을 보이는 것을 알 수 있다.

 

 

 

 

□ 연구팀은 오동나무에서 추출한 플라보노이드가 뉴라미니데이즈 활성억제 효능이 있음을 밝힌 뒤, 나아가 이 플라보노이드와 뉴라미니데이즈와 복합체의 3차원 구조를 X-선 결정학적 방법으로 밝혀냈다.

 

  o 현재 사용되고 있는 시알산* 기반의 타미플루, 리렌자 등 뉴라미니데이즈 억제제가 아닌 플라보노이드계 천연물도 뉴라미니데이즈를 효과적으로 억제할 수 있음을 원자수준에서 규명함에 따라 향후 플라보노이드 기반의 항균‧항바이러스제 개발의 실마리가 될 것으로 기대된다.
  * 시알산(sialic acid): 당단백질이나 당지질의인 아미노당으로 뉴라미니데이즈의 기질로 작용

 

  o 구체적으로 디플라콘*이 복막염이나 가스 괴저병을 유발하는 병원성 세균(클로스트리디움)의 뉴라미니데이즈와 원자수준에서 어떻게 결합하여 효소기능을 억제하는지 확인했다.

  * 디플라콘 : 플라보노이드 가운데 하나로 플라보노이드 기본골격에 제라닐 구조를 갖는 것이 특징이다.

 

 

 

 

그림 2. 뉴라미니데이즈-플라보노이드(디플라콘) 복합체 구조

(A) 디플라콘(녹색, 막대모양)이 결합하고 있는 뉴라미니데이즈의 삼차원 복합체 구조로  프로펠러의 β병풍구조(연두

     색)를 기본골격으로 하여 2개의 짧은 α-나선구조(자주색)가 연결고리(노란색)를 통해 이어져 있다.
(B) 뉴라미니데이즈 활성부위 확대그림: 물분자(빨간색, W1,W2)를 포함한 수소결합이 상호작용에 기여함을 보여준다.

 

 

 

 

□ 특히 이번에 규명된 플라보노이드 복합체는 사람이 가진 뉴라미니데이즈에는 작용하지 않을 것으로 계산되어 부작용의 가능성이 낮을 것이라는 설명이다. 

 

  o 엄 교수는 최근 항바이러스제 내성을 보이는 바이러스의 출현으로 새로운 뉴라미니데이즈 억제제 개발의 필요성이 대두되고 있는 상황에서 “이번 연구결과는 현재 보고되고 있는 항균 및 항바이러스제 내성을 보이는 뉴라미니데이즈를 타깃으로 하는 플라보노이드 기반 천연물 신약개발에 기여할 것”이라고 의의를 밝혔다.     <끝>

 

 

그림 3. 연구성과의 모식도

 

오동나무의 잎․줄기(상단 왼쪽)에서 추출된 천연 플라보노이드인 디플라콘(상단 화살표)을 이용하여 병원성 세균 및 바이러스의 뉴라미니데이즈를 선택적으로 저해하는 것을 확인(상단 오른쪽). 이를 토대로 X-선 결정학을 이용하여 뉴라미니데이즈-플라보노이드(디플라콘)의 원자 수준 해상도의 삼차원 복합체 구조(아래)를 규명, 천연 플라보노이드 기반 새로운 항뉴라미니데이즈 신약개발 연구에 필요한 정보를 제시하였다.

 

 

 

홍보기금팀‧홍보전략부