미토콘드리아 칼슘 유입 조절 단백질 기작 규명

- 심혈관·신경계 질환 치료에 중요한 실마리 제공 -

 

 

       

 

(왼쪽부터) GIST 생명과학부 엄수현 교수, 김도한 교수, 이영진 박사과정생, 민준기 박사

 

 

□ 미래창조과학부(장관 최양희) 및 한국연구재단(이사장 정민근)은 국내 연구진이 인간 미토콘드리아*에서 칼슘을 유입시키는 통로 역할을 하는 막단백질**인 ‘미토콘드리아 칼슘 유니포터’의 고해상도 3차원 구조와 기능을 세계 최초로 규명했다고 밝혔다.

 

*미토콘드리아: 세포 내 호흡과 에너지 합성, 세포의 칼슘 농도 조절에 기여하는 세포소기관

**막단백질 : 세포나 세포소기관의 막에 결합된 단백질

 

□ 광주과학기술원 엄수현 교수, 김도한 교수 연구팀이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단의 중견연구자지원사업과 광주과학기술원 노벨스타이츠 구조생물학센터사업 등의 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 분자생물학 분야의 권위 있는 학술지인 엠보리포트(EMBO Reports) 최신호 표지논문에 선정되어 10월 1일 게재되었다.

 

○ 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.

  - 논문명: Structure and function of the N-terminal domain of the human mitochondrial calcium uniporter

  - 저자정보: 엄수현 교수, 김도한 교수(공동 교신저자, 광주과학기술원), 이영진 박사과정, 민준기 박사(공동 제1저자, 광주과학기술원) 

 

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

 

1. 연구의 필요성

 

 ○ 미토콘드리아는 세포 내 칼슘 농도를 조절함으로써 에너지 합성 및 신호 전달 등 생존에 필수적인 다양한 기능을 수행하는 세포 소기관이다. 그러나 칼슘 유입에 대한 자세한 기전은 최근까지 밝혀지지 않았다.

 

 ○ 2011년 미토콘드리아 내막에 있는 막단백질인 미토콘드리아 칼슘 유니포터 (mitochondrial calcium uniporter)가 칼슘 유입의 통로 역할을 한다는 사실이 학계에 처음으로 보고되었으며, 이것이 제 기능을 하지 못하면  각종 질환을 유발하는 세포가 증식하거나 정상 세포가 사멸하는 것으로 알려져 의약품 개발 분야에서 표적 단백질로 크게 주목받고 있다. 그러나 미토콘드리아 칼슘 유니포터의 3차원 구조에 대해서는 현재까지 보고된 바가 없었다.

 

 

그림 2. 미토콘드리아 칼슘유니포터 칼슘 유입 기능의 N-말단부위에 의한 조절기전 규명
미토콘드리아는 외막, 막간공간, 내막, 매트릭스로 구성된다. 미토콘드리아 내막에 위치한 미토콘드리아 칼슘유니포터는 칼슘유입통로로 작용하여, 미토콘드리아 내막을 통과하여 내부로 칼슘이 유입되는 기능 조절을 수행한다(왼쪽 그림). 미토콘드리아 칼슘유니포터 N-말단부위가 삭제되거나 세린92 아미노산의 알라닌으로의 돌연변이가 인간세포 내 미토콘드리아의 칼슘유입을 현저히 억제하는 것을 밝혀냈다(오른쪽 그림)

 

 

 

2. 발견 원리

 

 ○ 인간 미토콘드리아 칼슘 유니포터 N-말단부위＊의 단백질 결정을 얻은 후 X-선 빔을 투과시켜 얻어진 데이터을 분석하고 컴퓨터 계산을 이용하여 고해상도 3차원 구조를 규명하였다.

* N-말단부위 : 단백질은 N-말단으로부터 시작하여 C-말단으로 끝나는 폴리펩타이드 사슬로 이루어져있다

 

 ○ N-말단 부위를 삭제하거나 N-말단 부위에서 칼슘 유입에 영향을 줄 것으로  예상되는 아미노산(세린92)의 돌연변이를 만들고, 미토콘드리아 내로 들어오는 칼슘의 순간적인 변화를 검출하는 형광물질을 이용하여 돌연변이 단백질들이 칼슘유입을 저해하는 것을 확인했다.

 

3. 연구 성과

 

 ○ 인간 미토콘드리아 칼슘 유니포터 N-말단부위의 고해상도 3차원 구조를 세계 최초로 밝히고 이 구조가 현재까지 보고되지 않은 새로운 유형의 단백질접힘* 임을 추가적으로 확인했다. 

*단백질접힘: 단백질 분자의 펩티드 사슬이 고유한 모양으로 접히면서 안정한 상태의 소단위 구조를 형성하는 것 

 

 ○ 미토콘드리아 칼슘 유니포터 N-말단부위 자체가 미토콘드리아 칼슘 유입 조절에 중요함을 밝히고, 나아가 다양한 단백질과의 상호작용을 통해 미토콘드리아 기능 조절에 중요한 역할을 수행할 수 있음을 제시하였다.  

 

 

 

그림 1. 미토콘드리아 칼슘유니포터 N-말단부위의 단백질 삼차구조

 

 

□ 이번 연구에 참여한 엄수현·김도한 교수는 “미토콘드리아의 과다한 칼슘 유입으로 인한 세포 사멸은 심근경색*·뇌전증** 등의 심혈관·신경계 질환을 유발하는데, 본 연구결과가 미토콘드리아 칼슘 유니포터를 표적으로 하는 질병치료법 개발에 중요한 실마리를 제공할 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 밝혔다.

 

* 심근경색증 (myocardial infarction): 심장혈관이 혈전증이나 혈관의 빠른 수축 등에 의해 급성으로 막히는 경우, 심장의 전체 또는 일부분에 산소와 영양 공급이 급격하게 줄어들어서 심장 근육의 조직이나 세포가 죽는 질환

** 뇌전증 (epilepsy): 간질의 다른 말로 단일성 발작을 초래할 수 있는 신체적 이상이 없음에도 불구하고 발작이 반복적으로 발생하여 만성화된 질환    <끝>

 

 

 

한국연구재단‧GIST 대외협력팀