국내 연구진, 유전자발현의 새로운 조절 기전 규명  
- 유전병, 암 발생 시 유전자 활동 정상화를 위한 핵단백질 기능 밝혀내 -

 

 

 

 

□ 교육부(장관 황우여)와 한국연구재단(이사장 정민근)은 “국내 연구진이 새로운 유전자발현 조절 기전을 규명함으로써 유전병, 노인성질환 및 암 발생시 유전자의 이어맞추기(splicing) 활동을 정상화할 수 있는 가능성을 제시했다”라고 밝혔다. 

 

□ 심해홍 교수(광주과학기술원), 조성희 박사(광주과학기술원 박사후연구원) 등은 RNA 이어맞추기 단계에서 유전자발현 조절 기전을 체계적으로 밝히는 연구를 교육부와 한국연구재단이 지원하고 있는 기초연구사업(일반연구자지원)과 GIST 실버헬스바이오 기술개발사업의 지원을 통해 수행하였으며, 이번 연구 결과물은 권위 있는 과학 학술지인 ‘미국 국립과학원회보(PNAS)’에  7월 28일 게재되었다.

 

○ 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.

  - 논문명: splicing inhibition of U2AF65 leads to alternative exon skipping

  - 저자 정보: 조성희(제1저자, 광주과학기술원 박사후 연구원), 심해홍 (교신저자, 광주과학기술원 교수)

 

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

 

 1. 연구의 필요성
 

  가. RNA이어맞추기(스플라이싱; splicing)는 전사*를 통해 만들어진 미성숙 전령 DNA(pre-mRNA)에서 불필요한 부분인 인트론(intron)이 잘려나가고, 필요한 부분인 엑손(exon)끼리 서로 연결되는 과정을 의미한다.

 

* 전사: DNA에 있는 정보를 RNA로 전환하는 과정. DNA를 틀로 삼아 이와 상보적인 RNA를   생성한다.

 

  나. 선택적 RNA 이어맞추기(alternative RNA splicing)는 엑손들이 연결될 때 순서를 건너뛰면서 결합되어 다양한 조합의 단백질을 만들어내는 과정이다. 이를 통해 하나의 유전자에서 기능이 서로 다르거나 심지어는 상반되는 여러 개의 단백질이 만들어진다. 유전병, 노인성 질환 혹은 암이 발생하게 되면 이 이어맞추기 과정이 비정상적으로 변하는 것으로 알려졌으나, 어떠한 요인에 의한 것인지는 분명하지 않았다.

 

 

 

(그림1) U2af65이 선택적 스플라이싱을 방해하는 상태를 그린 개념도. U2af65 단백질은 RNA 스플라이싱을 억제함을 통하여 선택적 스플라이싱을 조절하며 유전병, 노인성질환 및 암치료 타깃으로 될수 있다.

 

 

 

(그림2) (A) siRNA를 이용하여 U2AF65의 발현을 억제 시킨 후,  SMN2와 SMN1 유전자의 스플라이싱을 확인하였다. 그 결과  4가지 세포에서 exon7의 삽입이 증가하는 것을 볼 수 있다. (B) SMN2 유전자에서 exon6부터 exon8까지 포함하는 작은 DNA와 U2AF65를 과발현시킨 후 스플라이싱 패턴을 확인한 결과, exon7의 결핍이 촉진 되었다. (C) (B)와 마찬가지로 SMN1 유전자로 동일하게 실험을 진행하였다. 마찬가지로 U2AF65가 exon7의 결핍을 촉진하는 것을 확인 할 수 있다. 

 

 

 

 2. 개발 원리: 연구진은 RNA 이어맞추기의 핵심 조절인자인 핵단백질 U2AF65가 선택적 RNA 이어맞추기 과정에도 영향을 미칠 것으로 보아 연구에 착수했다. 실험을 통해 U2AF65의 발현을 억제하거나 과발현시키면 선택적 RNA 이어맞추기 과정에서 엑손(선택적 엑손*)이 결핍되며, 이에 따라 이 RNA 이어맞추기가 억제되는 것을 발견했다. 

  - 아울러 U2AF65가 인트론과 결합하기 때문에 인트론 끝부분의 염기서열을 잘리기 쉽게 조작하는 경우, U2AF65가 선택적 RNA 이어맞추기를 억제 효과가 사라졌다.

  * 선택적 엑손(alternative exon) : 필수 엑손과 달리 모든 결합에 반드시 들어가지는 않지만 선택적으로 결합하여 다양한 단백질을 만드는 엑손

 

 3. 연구 성과

 

  가. U2AF65 단백질의 발현 정도가 선택적 RNA 이어맞추기에 관여하는 조절인자임을 밝혔다.

 

  나. U2AF65 단백질 발현을 정상 수준으로 유지하는 것이 유전병, 노인성질환, 암 등 질병 발생 시 비정상화되는 선택적 RNA 이어맞추기를 정상화하는 데에 기여할 수 있음을 입증하여, 이를 활용한 신개념 치료방법 개발이 가능할 것으로 기대된다.

 

□ 한편, 이번 연구에 참여한 심해홍 교수는 “RNA 이어맞추기 과정은 인체가 단백질을 만드는 정교한 과정으로, 본 연구는 그간 잘 알려져있지 않은 선택적 RNA 이어맞추기의 자세한 기전을 밝혀 학문적으로 큰 의미를 지닌다”고 밝혔다.     <끝>

 

 

 

한국연구재단∙GIST 대외협력팀